Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY), groupe biopharmaceutique de spécialité international, a annoncé aujourd’hui que la Commission Européenne a approuvé la mise sur le marché de la spécialité Xermelo^® (télotristat éthyl) 250 mg trois fois par jour dans le traitement de la diarrhée associée au syndrome carcinoïde en association avec un analogue de la somatostatine (SSA) chez les adultes insuffisamment contrôlés par un traitement par SSA. Cette autorisation va permettre l’accès au marché de Xermelo^® (télotristat éthyl) pour l’indication ci-dessus dans les 28 États membres de l’Union européenne, en Norvège et en Islande.

David Meek, Directeur général d’Ipsen a déclaré : « Nous sommes très heureux de pouvoir proposer aux patients atteints d’un syndrome carcinoïde insuffisamment contrôlé, un nouveau traitement associé à un analogue de la somatostatine, dont l’efficacité et la tolérance ont été démontrées, en particulier pour réduire les diarrhées, le symptôme le plus invalidant. Xermelo^® vient compléter notre stratégie pour les tumeurs neuroendocrines, avec pour objectif de proposer un bénéfice clinique à chaque étape du parcours de soins du patient. »

« En tant que médecin participant à la prise en charge des patients atteints du syndrome carcinoïde, cette approbation de Xermelo^® par la Commission Européenne comme nouvelle option thérapeutique pour cette maladie difficile à traiter, est une avancée », a déclaré le Professeur Dieter Hörsch MD PhD, Centre ENETS (Center of Excellence for Neuroendocrine Tumors), Bad Berka, Allemagne. Il a ajouté : « Au cours des études cliniques avec Xermelo^®, nous avons observé une amélioration significative de la qualité de vie et du bien-être de nos patients. Les données de tolérance et d’efficacité positives ont permis son intégration rapide dans les recommandations  de prise en charge clinique. »

Selon Teodora Kolarova, Directrice générale de l’INCA (The International Neuroendocrine Cancer Alliance)[1], « La diarrhée sévère et imprévisible associée au syndrome carcinoïde a un impact négatif sur la vie des patients. La majorité des patients affectés par cette maladie ressentent une dégradation importante de leur qualité de vie, notamment de leur santé physique et émotionnelle, dans leur rôle social et leur mode de vie. L’accès à de nouveaux traitements, à plus d’informations, et à un accompagnement est donc nécessaire. »

L’approbation est fondée sur les résultats de deux études randomisées de phase 3, TELESTAR et TELECAST.

À propos de l’étude pivotale de phase 3, TELESTAR

L’efficacité et le profil de tolérance de télotristat éthyl 250 mg trois fois par jour ont été établis lors d’une étude randomisée de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines. Cette étude se prolongeait en ouvert sur une durée de 36 semaines, pendant laquelle tous les patients ont été traités par une dose supérieure de télotristat éthyl. Au total, 135 patients ont été recrutés dans 12 pays (AU, BE, CA, FR, DE, IL, IT, NL, ES, SE, UK, USA). L’âge moyen était de 64 ans (compris entre 37 à 88 ans) et 52 % étaient des hommes. Tous les patients avaient des tumeurs neuroendocrines bien différenciées métastatiques, avec des antécédents documentés de syndrome carcinoïde. Ils étaient traités par une dose stable de SSA au moins 3 mois avant leur inclusion dans l’étude. Les patients avaient en moyenne au moins 4 selles par jour : à l’inclusion, la fréquence moyenne des selles était respectivement de 5,2 et 6,1 par jour dans le groupe placebo et dans le groupe télotristat éthyl 250 mg. L’étude comportait une période de traitement en double aveugle d’une durée de 12 semaines, durant laquelle les patients recevaient trois fois par jour un placebo (n=45), télotristat éthyl 250 mg (n=45) ou une dose supérieure (télotristat éthyl 500 mg; n=45). Au cours de l’étude, les patients étaient autorisés à recourir à des médicaments de secours (traitement par un analogue de la somatostatine à courte durée d’action) et à des médicaments anti-diarrhéiques pour le soulagement des symptômes mais devaient continuer à recevoir leur même dose de SSA à longue durée d’action pendant la période en double aveugle.

Le critère principal d’évaluation était la variation de la fréquence quotidienne des selles par rapport à l’inclusion, calculée en moyenne sur les 12 semaines de la période en double aveugle. La différence estimée de fréquence quotidienne des selles par rapport au placebo sur les 12 semaines était de -0,81 pour télotristat éthyl 250 mg (p<0,001).

Une réponse durable, définie comme une diminution d’au moins 30% du nombre quotidien de selles pendant au moins la moitié de la période en double aveugle de 12 semaines, a été obtenue chez une proportion nettement plus importante de patients sous télotristat éthyl 250 mg trois fois par jour : 44 %, par rapport à 20 % dans le groupe placebo (p<0,040). Lorsque le plein effet de télotristat éthyl est obtenu (durant les 6 dernières semaines de la période en double-aveugle), la proportion de répondeurs, présentant au moins 30 % de réduction de la fréquence des selles, était de 51 % (23/45) dans le groupe 250 mg contre 22 % (10/45) dans le groupe placebo (analyse post-hoc).

Télotristat éthyl a permis par rapport au placebo une réduction significativement plus importante du pourcentage moyen de variation entre l’inclusion et la semaine 12 du taux d’acide-5-hydroxyindolacétique urinaire (p< 0,001).

 À propos de l’étude de phase 3 TELECAST

L’étude de phase 3 TELECAST a été conçue selon la même méthodologie que l’étude TELESTAR comme étude supportive de l’étude pivotale de phase 3 afin d’apporter des informations supplémentaires d’efficacité et de tolérance chez les patients atteints de syndrome carcinoïde.

L’efficacité a été évaluée sur un total de 76 patients. L’âge moyen était de 63 ans (compris entre 35 à 84 ans) et 55 % étaient des hommes. Tous les patients présentaient une tumeur neuroendocrine bien différenciée métastatique et un syndrome carcinoïde. La plupart des patients (92,1 %) avait moins de 4 selles par jour et tous, hormis 9 patients, étaient traités par SSA.

Le critère principal d’évaluation était le pourcentage moyen de variation entre l’inclusion et la semaine 12 du taux d’acide-5-hydroxyindolacétique urinaire et l’incidence des effets secondaires liés au traitement. A l’inclusion, le taux d’excrétion moyen de 5HIAAu était de 69,1 mg/24 heures dans le groupe télotristat ethyl 250 mg trois fois par jour (n=17) et de 84,8 mg/24 heures dans le groupe placebo (n=22). Le pourcentage de variation de l’excrétion du 5HIAA à la semaine 12 par rapport à l’inclusion était de +97,7 % dans le groupe placebo contre -33,2 % dans le groupe télotristat ethyl 250 mg trois fois par jour.

Il est à noter qu’une diminution de la fréquence des selles ≥30% pendant au moins 50 % de la période randomisée a été observée chez 40 % des patients du groupe télotristat éthyl 250 mg trois fois par jour, alors qu’il n’y a eu aucun répondeur dans le groupe placebo (p=0,001).

Informations concernant le profil de tolérance  de Xermelo^® issues des études cliniques TELESTAR et TELECAST

Dans les essais cliniques, plus de 230 patients atteints de syndrome carcinoïde ont été traités par Xermelo^®. Les analyses du profil de tolérance  contre placebo sont basées sur les données cumulées des périodes en double-aveugle contre placebo de 12 semaines au cours des 2 études randomisées de phase 3. Dans cet ensemble de données de tolérance, 71 patients ont reçu un placebo et 70 patients ont reçu Xermelo^® 250 mg trois fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat éthyl étaient des douleurs abdominales (26 %), une augmentation de la gamma-glutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient généralement d’intensité légère ou modérée. L’effet indésirable conduisant le plus fréquemment à l’arrêt du traitement par télotristat éthyl était la douleur abdominale chez 7,1 % des patients (5/70).

À propos du syndrome carcinoïde (SC)

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées sont des tumeurs rares provenant des cellules du système neuroendocrine. Le syndrome carcinoïde (SC) apparaît lorsque la TNE bien différenciée sécrète de grandes quantités de sérotonine et d’autres substances vasoactives dans la circulation générale. En général, le SC est associé aux symptômes suivants : bouffées vasomotrices, diarrhée, respiration sifflante, douleurs abdominales et parfois à long-terme, une valvulopathie cardiaque.

Les analogues de la somatostatine (SSA) constituent le traitement de référence pour soulager les symptômes du SC et contrôler la tumeur. Les SSA inhibent la libération de sérotonine par les TNE ; ils sont utilisés en traitement de première intention du SC.

Du fait de la morbidité importante du SC et du manque d’options thérapeutiques établies, la population de patients atteints de SC nécessitant un meilleur contrôle de leurs symptômes en complément du traitement par SSA représente un important besoin médical non satisfait.

À PROPOS DE XERMELO^® (TÉLOTRISTAT ÉTHYL)

Xermelo^® est un nouvel inhibiteur de l’enzyme tryptophane hydroxylase (TPH), administré par voie orale. De par l’inhibition de l’enzyme TPH, étape limitante de la synthèse de la sérotonine, Xermelo^® a été conçu pour réduire la production de sérotonine dans les tumeurs neuroendocrines.

Le 22 octobre 2014, Ipsen et Lexicon ont annoncé la signature d’un accord exclusif de licence par lequel Ipsen commercialisera Xermelo® (télotristat éthyl) sur tous les territoires, hors États-Unis et Japon, pays dans lesquels Lexicon conserve ses droits. Le 28 février 2017, Lexicon a reçu des autorités réglementaires américaines (FDA, Food and Drug Administration) l’autorisation de mise sur le marché pour Xermelo® comme premier et unique traitement administré par voie orale autorisé par la FDA chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques souffrant d’une diarrhée associée à un syndrome carcinoïde, en association avec un analogue de la somatostatine (SSA) chez les adultes insuffisamment contrôlés par SSA.

Le 20 juillet 2017, Ipsen a reçu un avis favorable du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) à l’octroi d’une AMM pour Xermelo® (télotristat éthyl), dans le traitement de la diarrhée associée au syndrome carcinoïde en complément d’un analogue de la somatostatine.

Les recommandations détaillées relatives à l’usage de ce produit seront décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit, qui sera publié sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) et disponible dans les langues officielles de l’Union Européenne.

Pour plus d’informations sur les effets secondaires fréquents ou non, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit. Pour plus d’informations, veuillez vous reporter aux mises à jours réglementaires disponibles sur le site internet de Agence du Médicament Européenne (EMA) : www.ema.europa.eu